Különféle vényköteles és vény nélküli gyógyszerek és kiegészítő szerek befolyásolhatják a metotrexátot vagy kölcsönhatásba léphetnek vele, mint például az aszpirin, ibuprofen és más nem szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID), fenitoin, retinol, teofillin, digoxin, szulfadiazin, warfarin, bizonyos antibiotikumok, és az E-vitamin. Ezeket az anyagokat el kell kerülni, vagy szükséges lehet a metotrexát és a többi gyógyszer adagjának módosítása.
A túlzott alkoholfogyasztás növelheti a metotrexáttal összefüggő májkárosodás kockázatát.
A metotrexát sterilitást okozhat.
A metotrexátot tilos szedni, mialatt egy nő terhes vagy szoptat.
Mondja el orvosának, ha fennáll vagy volt korábban olyan állapota, ami kizárhatja a gyógyszer alkalmazását vagy óvatosságot indokol:
Túlzott alkoholfogyasztás
Vérszegénység
Alacsony fehérvérsejtszám
Májbetegség
Alacsony vérlemezkeszám
Gyengült immunrendszer (immunhiányos)
Aszcitesz (hasi folyadékgyülem)
Vesebetegség
Pleurális (mellűri) folyadékgyülem
Cukorbetegség
Elhízottság
Peptikus fekélyek
Ulceratív kolitisz (a vastagbél gyulladása)
Múltbeli sugár- vagy kemoterápia
Bakteriális, gombás vagy vírusfertőzés
A metotrexát érzékenység és a mellékhatások fokozódnak az életkorral, míg a metotrexát terápiára adott egyéni válaszok eltérőek. A hatékonyság és atoxicitás különbözősége részben a genetikai változatoknak tulajdonítható. Jelenleg kutatók vizsgálják ezt az elképzelést, amely végső soron egy vagy több genetikai vizsgálat klinikai alkalmazásához vezethet, amelyek segíthetnek megjósolni egy beteg metotrexátra adott válaszát.