Más néven
Plazmasejtes mielóma
Plazmocitóma
Csont plazmocitóma
Plazmasejtes neoplázia
A cikk utoljára módosult: 08.02.2019.
Mi az a mielóma multiplex?

A mielóma multiplex a plazmasejtek daganatos betegsége. A plazmasejtek a B limfocitáknak nevezett fehérvérsejtekből képződnek és fontos szerepet játszanak az immunrendszer működésében. Elsődleges feladatuk, hogy antitesteket termeljenek (célzott immunglobulin fehérjék), amelyek segítenek megvédeni a szervezetet a fertőzésekkel szemben. Normálisan plazmasejtek csak akkor képződnek, amikor szükséges. Amikor az immunrendszer ki van téve fertőző ágensek (baktériumok, vírusok) támadásának, néhány B‑sejt plazmasejtté alakul és elkezdi termelni az antitesteket a kórokozók ellen. A plazmasejtek a csontvelőben, a limfoid szövetekben (pl. nyirokcsomókban) és a légutakban találhatók, általában alacsony számban.

 

Néha azonban, a plazmasejtek rosszindulatúakká is válhatnak. Ekkor ellenőrizhetetlen osztódásba kezdenek, megsokszorozva saját magukat (klónok), s így tumor alakul ki a csontvelőben, kiszorítva onnan más normális vérsejteket. Idővel ezek a tumorok megakadályozzák a többi normális sejtek termelődését és károsítják a környező csontszövetet. Ezáltal a csontokon felpuhulások, lyukak (lítikus léziók) képződnek. A kialakult tumorok számától függően ezeket az állapotokat különböző névvel illetik:

  • plazmocitóma – egy plazmasejt tumor alakul ki a csontban vagy bárhol a szervezetben
  • mielóma multiplex – több mint egy plazmasejt tumor képződik a csontban.

 

Mivel a daganatsejtek egyetlen plazmasejt klónjai, mind ugyanolyan antitestet termelnek. Ezeket a kóros antitesteket monoklonális immunglobulinoknak (M-fehérjék) nevezzük, amelyek megjelennek a keringésben és néha a vizeletben is.

 

Normális körülmények között a szervezetben 5 különféle immunglobulin termelődik – IgG, IgM, IgA, IgE és IgD. Mindegyik egy kissé eltérő szerepet tölt be az immunrendszer működésében. Minden immunglobulin 4 fehérje láncból épül fel – két azonos nehéz (hosszú) láncból és két azonos könnyű (rövidebb) láncból.

A két azonos nehézlánc, immunglobulin típustól függően más és más: IgG esetén gamma-lánc (g), IgM esetén mü-lánc (μ), IgA esetén alfa-lánc (α), IgE esetén epszilon-lánc (ε) és IgD esetén delta-lánc (δ).

A két azonos könnyűlánc szintén az immunglobulin típusától függően más-más lehet: kappa-lánc (κ) és lambda-lánc (λ).

 

A plazmasejten belül két azonos típusú nehézlánc és két azonos típusú könnyűlánc kapcsolódik össze, ezáltal létrejön egy intakt immunglobulin molekula. Minden egyes plazmasejt tehát csak egyféle típusú immunglobulint fog termelni.

 

Mielóma multiplex betegségben a rosszindulatúan elfajult plazmasejtek szintén csak egy típusú immunglobulin molekulát termelnek, viszont azt igen nagy mennyiségben. Ritkábban a mielóma multiplex olyan formája alakul ki, ahol a kóros plazmasejtek csak az egyik típusú könnyűláncot, illetve még ennél is ritkábban csak egyik típusú nehézláncot termelik kóros mennyiségben. Ezeket az azonos teljes immunglobulinokat vagy csak könnyűláncokat monoklonális fehérjéknek vagy M-fehérjéknek, M-proteineknek nevezzük. Habár a rosszindulatú sejtek által termelt M-protein típusa egyénről egyénre különbözhet, egy adott személyen belül mindig csak ugyanaz az egyféle termelődik, hiszen ezt azonos, kórosan elfajult plazmasejtek (plazmasejt klónok) termelik.

 

A mielóma típusát a mielóma sejtek által termelt M-protein típusa alapján nevezik el:

  • ha teljes immunglobulin termelődik (leggyakrabban IgG vagy IgA), akkor a betegséget IgG mielómának (a mielómák kb. 60%-a), vagy IgA mielómának (a mielómák kb. 20%-a) nevezzük. Az IgE és IgD termelő mielómák nagyon ritkák. Néhány esetben, amikor monoklonális IgM termelődik, egy hasonló, ám mégis eltérő állapotról beszélünk, ezt a betegséget Waldenström makroglobulinémiának nevezünk.
  • ha csak könnyűlánc termelődik, akkor a betegséget könnyűlánc-mielómának nevezzük. Ebben az esetben, az egyébként kis mennyiségű könnyűláncok egyike termelődik abnormális mennyiségben. Az ilyen típusú mielómák az esetek kb. 20 %-át teszik ki. Azt az M-proteint, ami ilyenkor képződik, szabad könnyűlánc fehérjének nevezzük (Bence Jones fehérje). A feleslegben termelődött könnyűláncok bekerülnek a véráramba és mivel ezek viszonylag kis molekulák, a vese kiszűri őket és végül megjelennek a vizeletben is. Szabad könnyűláncok a véráramban kis mennyiségben, a vizeletben , viszont nagy mennyiségben vannak jelen.

 

 

Kockázatok

A mielóma multiplex viszonylag ritka betegség, a rákos megbetegedések kb. 1%-át teszi ki. Az American Cancer Society (Amerikai Rákbetegség Társaság) becslése szerint évente kb. 30.000 új mielóma multiplex eset kerül felfedezésre az USA-ban és kb. 12.500 ember halálát okozza.

A mielóma multiplex kiváltó okai ma még nem ismertek. A kialakulás kockázata növekszik az életkorral, a diagnosztizált esetek többségében az érintett személyek életkora 65 év felett volt. Alig néhány esetben találtak a betegség előfordulásának tekintetében családi halmozódást, tehát a mielóma multiplexben szenvedő betegek többségének nincsenek hasonló betegségben szenvedő rokonaik. Azt gondolják, hogy a betegség összefüggésbe hozható az immunrendszer csökkent működésével, esetleg toxinok és/vagy oldószerek használatával (munkahelyi expozíció), genetikai faktorokkal, bizonyos vírusokkal és radioaktív sugárzással.

 

 

Bizonytalan jelentőségű monoklonális gammopátia (MGUS)

 

Néha, egyes betegekben kis mennyiségű azonos immunglobulin termelődik ugyan (monoklonális gammopátia), de a betegeknek nincsenek tüneteik, vagy mielómával kapcsolatos szövődményeik. Ezt az állapotot bizonytalan jelentőségű monoklonális gammopátiának (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance = MGUS) nevezzük. Gyakran más okból elvégzett rutin tesztek alkalmával fedezik fel, amikor kóros mennyiségű fehérjét találnak a vérben. Ezeknek a betegeknek évente kb. 1%-a lesz végül mielóma multiplex beteg, vagy alakul ki nála más hasonló betegség, mint pl. limfóma. Ezek a betegek általában nem igényelnek kezelést, de szoros kontroll alatt kell tartani őket.

 

 

 

 

Accordion Title
A mielóma multiplexről
  • Panaszok és tünetek

    Sok mielómás betegnek több éven keresztül nincsenek tünetei (ún. aszimptomatikus mielóma). Végül a legtöbb esetben néhány panasz és tünet kialakul, pl.:

    • Elgyengülnek a csontok és csontfájdalom alakul ki (csontritkulás, törések).
    • Kéztő alagút szindróma
    • A csontpusztulás gyakran megemeli a vér kálcium szintjét, hiperkalcémia tüneteit okozva, mint pl. étvágycsökkenés, émelygés, szomjúság, fáradtság, székrekedés, zavartság.
    • A megnövekedett mennyiségű kóros plazmasejt csökkenti a normál vörösvérsejtek, fehérvérsejtek és trombociták számát, amelynek következtében anémia, visszatérő fertőzések, fokozott vérzés következhet be.
    • Vesebetegség alakulhat ki: a Bence Jones fehérje vesekárosodást okozhat.
    • Néhány esetben a vér „sűrűségének” (viszkozitás) növekedése fejfájást vagy látásproblémákat okozhat. Hiperviszkozitás szindróma alakul ki, amelyet a szérumban jelenlévő megnövekedett mennyiségű immunglobulin vagy vérsejt következtében kórosan fokozott vér „sűrűség” okoz. Idegrendszeri panaszok is előfordulhatnak pl. látásromlás, illetve fokozott ínyvérzés vagy orrvérzés is jelentkezhet. A mielómás betegek 10%-ában, a Waldenström makroglobulinémiás betegek 10-30%-ában tapasztalható a szérum megnövekedett viszkozitása.
  • Vizsgálatok és stádiumok

    A vizsgálatok elvégzésének célja, hogy a kezelőorvos felállíthassa a mielóma multiplex diagnózisát, megállapítsa a betegség súlyosságát, kiterjedtségét, nyomon kövesse a betegség előrehaladását, minél korábbi stádiumban észlelje a lehetséges szövődményeket és monitorozni tudja a kezelés hatásosságát.

     

    Nem létezik egyetlen, a mielóma multiplexre specifikus teszt sem. Többnyire a beteg tünetei, panaszai, kórelőzményei, a jelen fizikális vizsgálat, a laboratóriumi tesztek és a képalkotó eljárások eredményei együtt segítik a diagnózis felállítását.

     

     

    Laboratóriumi vizsgálatok

     

    A mielóma multiplex betegséget sokszor rutin szűrővizsgálat során fedezik fel. A betegség gyanúja felmerülhet abban az esetben, ha a betegnek:

    • emelkedett a szérum összfehérje szintje
    • emelkedett a kálcium szintje
    • alacsony a fehér- vagy vörösvérsejt száma
    • közepes vagy nagy mennyiségű fehérje van a vizeletében.

     

    Ezek a kóros eredmények felvethetik a mielóma multiplex lehetőségét, de nem diagnosztikus értékűek, mivel hasonló eltérések számos más állapotban és betegségben is előfordulhatnak. Mindenesetre felhívják a figyelmet további vizsgálatok szükségességére. Amennyiben a rutin laboratóriumi vizsgálatok eredményei kórosak, a következő egyéb laboratóriumi tesztek közül néhányat el kell végezni a diagnózis felállításához:

     

    • Fehérje elektroforézis és immunfixáció. Ezek a tesztek segítik a diagnózis felállítását és a mielóma multiplex nyomon követését. A fehérje elektroforézis vizsgálat során a vér vagy vizelet fehérjéit elektromos töltésük és méretük szerint szétválasztják. A legtöbb mielómás betegben a nagy mennyiségű kóros immunglobulin fehérje (M-fehérje) egy nagy csúcsként jelenik meg az elektroforézis görbén. Ezekben a mintákban a normál immunglobulinok csökkent mennyiségben vannak jelen, amely az elektroforézis görbén szintén látható. Az immunfixáció, olyan elektroforézis technika, amellyel azonosítani tudják a malignus plazmasejtek által termelt fehérje típusát. A termelt fehérje mennyisége változhat a betegség lefolyása során, de a típusa mindig ugyanaz marad.
    • Vizelet könnyűláncok (Bence Jones fehérje). Vizelet könnyűláncok néhány mielóma multiplexben szenvedő beteg vizeletéből meghatározhatók. A vizsgálathoz 24 órás gyűjtött vizelet szükséges. Vagy kappa, vagy lambda könnyűláncok (de nem mindkettő ugyanazon személyben) mérhetőek. A módszer a mielóma multiplex diagnózisának felállításában és a terápia hatékonyságának monitorozásában segít.
    • Szérum szabad könnyűláncok (Serum Free Light Chains = SFLC). Ez a teszt a szabad könnyűláncok mennyiségét méri a vérben. Mivel normális körülmények között (és ismeretlen okokból) a plazmasejtek nagyobb mennyiségben termelik a könnyűláncokat, mint a nehézláncokat, így az intakt immunglobulin molekula létrejöttekor általában egy kis mennyiségű könnyűlánc szabadon marad, nem használódik fel. Ezek a megmaradt szabad könnyűláncok bekerülnek a vérkeringésbe. A legtöbb mielómás betegben megnövekedett mennyiségű kappa vagy lambda szabad könnyűlánc termelődik, amelyek a vérben mérhetőek. Ennek megfelelően a kappa/lambda könnyűláncok aránya kóros lesz és érzékeny kórjelzője a betegségnek. Ez a teszt segít a diagnosztizálásban és a betegség súlyosbodásának nyomon követésében, továbbá a kezelés monitorozásában.
    • Mennyiségi immunglobulin meghatározások. Ezek a tesztek a különböző típusú immunglobulinok mennyiségét mérik a vérben. A mielóma multiplexben termelt kóros fehérje lehet IgG, IgA, vagy ritkán IgD, vagy IgE immunglobulin. Az immunglobulin meghatározások segíthetnek a mielóma multiplex diagnózisának felállításában, azonban fontos tudni, hogy a mennyiségi meghatározások nem tesznek különbséget a normális és a kóros immunglobulinok között, így ezek együttes mennyisége mérhető csak.
    • Szérum immunglobulin nehézláncok/könnyűláncok. Ezek a tesztek külön-külön meg tudják határozni az egyes immunglobulin osztályok különböző könnyűlánc típusait, így az IgG-kappa, IgG-lambda, IgA-kappa, IgA-lambda, IgM-kappa és IgM-lambda könnyűláncokat. A molekulákat párban mérik (pl. IgG-kappa és IgG-lambda), hogy ki tudják számítani az érintett monoklonális immunglobulinok arányát a többi immunglobulinhoz viszonyítva.
    • Csontvelő aspiráció és biopszia. Mivel a mielóma multiplex a csontvelő betegsége, ezért általában szükséges csontvelő minta vétele a diagnózis megerősítéséhez, valamint annak megítéléséhez, hogy mennyi rosszindulatú plazmasejt van jelen a csontvelőben. A vizsgálattal ezen kívül meghatározható, hogy a kóros plazmasejtek milyen mértékben befolyásolják a normális fehérvérsejtek, vörösvérsejtek és trombociták képződését.
    • Citogenetikai analízis. A citogenetikai vizsgálatok a kariotipizálás és a fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) nevű technikákat foglalják magukba. A tesztek kivitelezése során mikroszkópban vizsgálják a sejteket, az abnormális kromoszómákat. Bizonyos kóros eltérések (pl. egyes kromoszóma transzlokációk (áthelyeződés) vagy deléciók (kiesés)) összefüggésbe hozhatók a mielóma multiplex betegséggel, továbbá információt szolgáltathatnak a lehetséges prognózisra nézve is.

     

     

    Egyéb laboratóriumi vizsgálatok

     

    A diagnózis felállításához, illetve a későbbiek során, a betegség előrehaladásának, a szövődmények kialakulásának megítélésére egyéb laboratóriumi vizsgálatokra is szükség lehet, melyek a következők:

    • Átfogó metabolikus panel: egy sor laboratóriumi teszt segítségével felmérhetők a vese- és egyéb szervek funkciói, a szervezet elektrolit szintje, a kálcium, albumin és összfehérje mennyisége.
    • Teljes vérkép: a fehér- és vörösvérsejtek, valamint a trombociták számának meghatározása, valamint az anémia mértéke megítélhető (hemoglobin szint).
    • Húgysav szint meghatározása fontos, hiszen értéke emelkedhet a mielóma multiplex szövődményeként.
    • Béta-2 mikroglobulin: ez a fehérje a mielóma sejtek és más egyéb sejtek felszínén található és emelkedett szintje a betegség rosszabb kimenetelére utalhat. Ezt a tesztet a betegség stádiumának meghatározásához is lehet használni.
    • Szérum viszkozitás („sűrűség”): a vér viszkozitása informatív, hiszen, ha a kóros fehérjék koncentrációja nagyon magas, a szérum viszkozitása megemelkedhet és ez a betegekben tüneteket okozhat.

     

    Nem laboratóriumi vizsgálatok

    • Röntgenvizsgálat: segít a betegség diagnosztizálásában, a stádium meghatározásában és a nyomon követésben. A röntgenvizsgálat segítségével felfedezhetők a csontelváltozások (pl. a csontokon keletkezett lyukak), megítélhető a csontkárosodás mértéke és a tumorok száma a csontokban.
    • MRI (Magnetic Resonance Imaging = Mágneses Magrezonancia vizsgálat): a röntgenvizsgálatnál érzékenyebb módszer a csontelváltozások megítélésében.
    • CT (Computed Tomography)/PET (Positron Emission Tomography): a csontban keletkezett tumorok felismerésére használható azokban az esetekben, amikor a röntgenvizsgálat negatív eredményű, viszont a betegnek mégis vannak csontfájdalmai.

     

     

    Stádium meghatározás

     

    A stádium besorolás nagyon fontos dolog, mivel egyrészt meghatározható a betegség prognózisa (kórjóslat), továbbá lehetőséget ad a személyre szabott ellenőrzésre és terápiás terv felállítására. A betegség stádium meghatározásával megítélhető:

    • a kóros immunglobulin termelődése
    • a kálcium mennyisége a vérben
    • a csontkárosodások mértéke, súlyossága
    • az anémia foka.

     

     

     

  • Kezelés

    Napjainkban a mielóma multiplex nem gyógyítható betegség, azonban a jelenlegi kezelésekkel komplett remisszió (nyugalmi állapot) érhető el néhány beteg esetében. A kezelések célja a fájdalom és más tünetek enyhítése, a meglévő tumor mennyiség csökkentése, a betegség előrehaladásának lassítása és/vagy a szövődmények felismerése és minimalizálása.

    Azokat a pácienseket, akiknek nincsenek lényeges tüneteik, csak ellenőrizni kell, de nem kapnak kezelést. A kezelőorvosok általában azt javasolják a mielóma multiplexben szenvedő betegeknek, hogy éljenek olyan aktív életet, amennyire csak lehetséges, mert ez segít megőrizni a csontok kálcium tartalmát, továbbá fogyasszanak sok folyadékot, mert az pozitívan támogatja a veseműködést.

     

    Fontos, hogy a fellépő szövődményeket, mint pl. a fertőzések, anémia, vérzések, mielőbb kezeljék (pl. antibiotikummal, szükség esetén vérátömlesztéssel). Egyéb támogató kezelések is szóba jöhetnek pl. immunglobulin injekció beadása (fertőzésekkel szembeni védekezés) és a nagy mennyiségű M-fehérje eltávolítása plazmaferezis segítségével. A plazmaferezis csökkenti a vér viszkozitását.

     

    A lehetséges kezelések a következők:

    • Biszfoszfonátok – a csontok gyengülését lassító gyógyszerek
    • Kemoterápia – a kóros plazmasejtek elpusztítását és ellenőrzését szolgáló gyógyszerek
    • Célzott terápia – olyan gyógyszerek alkalmazása, melyek speciálisan a tumor sejteket, a felelős géneket, fehérjéket célozzák meg
    • Sugárterápia – a csontok azon területének kezelésére használható, ahol a kemoterápiás kezelés nem volt hatásos
    • Őssejt transzplantáció – az eljárás során elpusztítják a csontvelő sejtjeit, így a kóros mielóma sejteket is, majd ezt követően egészséges őssejteket ültetnek be a betegbe.

     

Felhasznált források

Aktuális áttekintésben használt források

What is multiple myeloma? The Multiple Myeloma Research Foundation. Available online at https://www.themmrf.org/multiple-myeloma/. Accessed March 2017.

Multiple myeloma stages. The Multiple Myeloma Research Foundation. Available online at https://www.themmrf.org/multiple-myeloma/prognosis/myeloma-stages/. Accessed March 2017.

Types of immunoglobulins in multiple myeloma. Multiple Myeloma Research Foundation. Available online at https://www.themmrf.org/multiple-myeloma/diagnosis/types-of-immunglobulin/. Accessed March 2017.

(2016). Multiple myeloma guidelines for patients. National Comprehensive Cancer Network. Available online at https://www.nccn.org/patients/guidelines/myeloma/. Accessed March 2017.

(Revised 2016 January 19). About multiple myeloma. American Cancer Society. Available online at https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8738.00.pdf. Accessed March 2017.

(Revised 2016 January 19). Causes risk factors and prevention. American Cancer Society. Available online at https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8739.00.pdf. Accessed March 2017.

(Revised 2016 January 19). Early detection, diagnosis, and staging. American Cancer Society. Available online at https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Accessed March 2017.

Mulligan, M.E. (Updated 2016 September 12). Multiple myeloma imaging. Medscape. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/391742-overview#a6. Accessed March 2017.

Shah, D. (Updated 2016 December 8). Multiple myeloma. Medscape Reference. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/204369-overview. Accessed March 2017.

(2016 December). Laboratory screening tests for suspected multiple myeloma. Mayo Clinic. Available online at http://www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/Laboratory_Screening_Tests_for_Suspected_Multiple_Myeloma.pdf. Accessed March 2017.

Korábbi áttekintések során használt források

Thomas, Clayton L., Editor (1997). Taber's Cyclopedic Medical Dictionary. F.A. Davis Company, Philadelphia, PA [18th Edition].

Pagana, Kathleen D. & Pagana, Timothy J. (2001). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 5th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO.

(2003 April, Updated) Multiple Myeloma: What It Is and How It's Treated. Familydoctor.org [On-line information]. Available online at http://familydoctor.org/x2030.xml.

(2002 September 16, Updated). What you need to know about Multiple Myeloma. National Cancer Institute [On-line information]. Available online at http://www.nci.nih.gov/cancerinfo/wyntk/myeloma.

Plasma Cell Disorders, Introduction. The Merck Manual Second Home Edition, Section 14, Chapter 175: Plasma Cell Disorders [On-line information]. Available online at http://www.merck.com/mrkshared/mmanual_home2/sec14/ch175/ch175a.jsp.

(2003 June 11). Multiple Myeloma. American Cancer Society [On-line information]. PDF available for download at http://www.cancer.org/docroot/CRI/content/CRI_2_4_7x_CRC_Multiple_Myeloma_PDF.asp.

(© 2005) Bence-Jones Protein, Quantitative. ARUPs Guide to Clinical Laboratory Testing [On-line information]. Available online at http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_a111.jsp#1145216.

Lonial, S. (2005 September 9, Reviewed). About Myeloma, Diagnosis and Staging. Multiple Myeloma Research Foundation [On-line information]. Available online at http://www.multiplemyeloma.org/about_myeloma/2.05.asp.

Keren, D. (1999). Consensus Guidelines for Evaluating Monoclonal Gammopathies. Warde Report, 1999 v(10):1 [On-line information]. Available online at http://www.wardelab.com/arc_3.html.

(Reviewed Feb 13, 2009) American Cancer Society. Detailed Guide: Multiple Myeloma. Available online at http://www.cancer.org/docroot/CRI/CRI_2_3x.asp?rnav=cridg&dt=30. Accessed March 2009.

Lonial S. Multiple Myeloma Research Foundation, Intro to Myeloma. Available online at http://www.multiplemyeloma.org/about_myeloma/index.php. Accessed March 2009.

(January 10, 2009) Mayo Clinic. Multiple Myeloma. Available online at http://www.mayoclinic.com/health/multiple-myeloma/DS00415. Accessed March 2009.

Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 21st ed. McPherson RA and Pincus MR, eds. Philadelphia: 2007. P. 576.

(July 20, 2006) Hill P, Forsyth J, Rai B, Mayne S. Serum Free Light Chains: An Alternative to the Urine Bence Jones Proteins Screening Test for Monoclonal Gammopathies. Clinical Chemistry. 2006;52:1743-1748.

(2006) International Myeloma Foundation. Understanding Serum Free Light Chain Assays. PDF available for download at http://myeloma.org/pdfs/UnderstandingFreeLight.pdf. Accessed March 2009.

(October 31, 2006) van Hoeven K. Serum Free Light Chain Assays for the Diagnosis and Monitoring of Multiple Myeloma and Other Monoclonal Gammopathies. Presentation PDF available for download through http://www.aacc.org. Accessed March 2009.

Clarke, W. and Dufour, D. R., Editors (2006). Contemporary Practice in Clinical Chemistry. AACC Press, Washington, DC. P. 207-209.

Harrison's Principles of Internal Medicine. 16th ed. Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL, eds. McGraw-Hill, 2005. Pp. 658-659.

Rajkumar S V. MGUS and Smoldering Multiple Myeloma: Update on Pathogenesis, Natural History, and Management. Hematology Jan 2005; 2005: 340-345. Available online at http://asheducationbook.hematologylibrary.org/cgi/content/full/2005/1/340#R6. Accessed May 2009.

Kyle, Robert A., Therneau, Terry M., Rajkumar, S. Vincent, Offord, Janice R., Larson, Dirk R., Plevak, Matthew F., Melton, L. Joseph, III. A Long-Term Study of Prognosis in Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance. N Engl J Med 2002 346: 564-569. Available online at http://content.nejm.org/cgi/content/full/346/8/564. Accessed May 2009.

(Reviewed January 15, 2013) American Cancer Society. Multiple Myeloma, Detailed Guide. Available online at http://www.cancer.org/cancer/multiplemyeloma/detailedguide/index. Accessed June 2013.

(Reviewed May 17, 2013) National Cancer Institute. Multiple Myeloma/Plasma Cell Dyscrasia. Available online at http://www.cancer.gov/cancertopics/types/myeloma. Accessed June 2013.

(January 31, 2012) American Cancer Society. Waldenstrom's Macroglobulinemia, Detailed Guide. Available online at http://www.cancer.org/cancer/waldenstrommacroglobulinemia/detailedguide/waldenstrom-macroglobulinemia-w-m. Accessed June 2013.

(Updated June 3, 2013) Seiter K. Multiple Myeloma. Medscape Reference. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/204369-overview. Accessed June 2013.

(©2013) The Multiple Myeloma Research Foundation. What is Multiple Myeloma? Available online at http://www.themmrf.org/living-with-multiple-myeloma/newly-diagnosed-patients/what-is-multiple-myeloma/. Accessed June 2013.

(May 20, 2013) Terpos E, et al. International Myeloma Working Group Recommendations for the Treatment of Multiple Myeloma–Related Bone Disease. Journal of Clinical Oncology. Published online before print May 20, 2013, doi: 10.1200/JCO.2012.47.7901.

(2012) National Comprehensive Cancer Network. Multiple Myeloma Guidelines for Patients. Available online at http://www.nccn.org/patients/patient_guidelines/myeloma/index.html#/12/. Accessed June 2013.