A cikk utoljára felülvizsgálva:
A cikk utoljára módosult: 02.10.2017.

Bevezetés

Különféle módon reagálunk a környezetünkre, az elfogyasztott ételekre, a bevett gyógyszerekre. A mód, ahogyan reagálunk egy gyógyszerre, jelentheti azt, hogy egy szer, amely hatásos az egyik embernek, egy másik számára kevésbé hatásos, vagy egy gyógyszer, amely biztonságos az egyik ember számára, veszélyes lehet egy másiknak — még azonos dózis esetén is.

Az anyagcsere folyamán a szervezet enzimek segítségével sok gyógyszert átalakít. Néhány esetben egy hatékony gyógyszert inaktívvá tesz, vagy a metabolizmus során kisebb lesz a szer aktivitása. Más esetekben egy inaktív, vagy egy kevésbé aktív gyógyszer hatékonnyá válik az anyagcsere révén. 
A gyógyszeres kezelés feladata, hogy biztosítsa a gyógyszer aktív formájának a megmaradását olyan hosszú ideig, hogy az elegendő legyen a hatás kifejtésére. Azonban némelyikünk olyan enzimmel rendelkezik, amely egy kicsit eltér, mint a "normál", így a gyógyszert túl gyorsan, vagy túl lassan, vagy egyáltalán nem metabolizáljuk, azaz a gyógyszer kiürülhet a szervezetből még azelőtt, mielőtt kifejtené tervezett hatását, illetve túl hosszú ideig maradva felhalmozódhat a biztonságos szint fölé.

A farmakogenomika az a tudományág, amely a gyógyszereknek a szervezetben történő metabolizálódását, valamint a metabolizációban részt vevő enzimeket, az enzimek szintézisét kódoló génekben előforduló változásokat vizsgálja. Tanulmányozva azokat a géneket, amelyek azokat a specifikus enzimeket kódolják, amelyek metabolizálják az adott gyógyszereket eldönthető, hogy a gyógyszer dózisát emelni vagy csökkenti kell, vagy esetleg egy másik gyógyszerre kell váltani. A döntést befolyásolja az is, hogy egy másik, a páciens által szedett gyógyszerrel van-e valamilyen kedvezőtlen kölcsönhatás.

Jelenleg az orvosokra az jellemző, hogy a pácienseik számára felírják a több megfelelő gyógyszer közül az egyiket. Elrendelnek egy "standard" dózist, amelyet alapvetően meghatároz a súly, a nem, és az életkor, és idővel megváltoztathatják a dózist attól függően, hogy a páciens állapota hogyan válaszol a gyógyszeres kezelésre, és tapasztalt-e kellemetlen vagy veszélyes mellékhatásokat. Néhány gyógyszernek a koncentrációját vérvizsgálattal ellenőrzik, és az eredménytől függően emelik vagy csökkentik a dózist annak érdekében, hogy a megállapított terápiás tartományban maradjon a gyógyszerszint. Az ilyen nyomon követő eljárást nevezik terápiás gyógyszerszint monitorozásnak. Ha a gyógyszer nem bizonyul hatásosnak a kezelés során, akkor a páciensnek egy másik gyógyszert adnak, - és újra kezdődik a folyamat.
Ezen empírikus folyamat helyett a farmakogenomika alkalmat ad az orvos számára, hogy egyéni gyógyszeres kezelést alkalmazzon a páciense részére, amely a beteg genetikai tulajdonságán alapul. Ha nem is minden, de sok gyógyszer esetében a farmakogenomika már napjainkban is segíti az orvost abban, hogy már előre meghatározza azt a dózist, amellyel elérhető a kívánt terápiás hatás, a kedvezőtlen hatások valószínűsége pedig csökkenjen.

Accordion Title
Gyógyszerhatékonysági vizsgálatok
  • A farmakogenomikai vizsgálatok előnyei

    Más típusú molekuláris biológiai eljárásokhoz hasonlóan, a farmakogenomikai vizsgálatok is általában csak kis mennyiségű mintát igényelnek, amely lehet vér vagy más testüregfolyadék, de akár szövetdarab, vagy szájnyálkahártya kaparék is. Az eredmények hozzásegítik az orvost ahhoz, hogy megbecsülje, hogy a betegnél hatékonyan alkalmazható-e a válaszoltott gyógyszeres terápia. A vizsgálat órák alatt eredményt szolgáltat, nem úgy, mint a "próbálgatásos" módszernél, amikor napokat-heteket kellett várni, hogy kiderüljön, beválik-e a gyógyszer. Ráadásul ez az eljárás lényegesen kevesebb rizikóval jár a páciens számára.

    A betegek gyógyszer-metabolizációs képessége
    A gyógyszeres terápia megkezdése előtt kulcsfontosságú annak vizsgálata, hogy egy páciens hogyan metabolizálja az egyes gyógyszereket. A metabolikus folyamatokról nyert információ az, amely képes jelezni az orvosnak, (és nem mellékesen a páciensnek) az alkalmazott gyógyszer terápiás hasznosságát.

    A gyógyszerek átalakítása döntő mértékben a májban történik, ahol számos metabolizáló enzim fordul elő. Az enzimműködést befolyásoló genetikai variációk (ún. polimorfizmusok) ezeknél az enzimeknél  viszonylag gyakoriak, éppen ezeknek a polimorfizmusoknak a kimutatása a cél. Néhány, a gyógyszerek átalakításában szerepet játszó enzim:

    • A citokróm P450 család
    • N-acetil transzferáz
    • Thiopurin-metil transzferáz (TPMT)
    • UDP-glucuronosil transzferáz

      A citokróm P450 család: A legtöbb tanulmányozott enzim közül némelyik tagja a közel 50 májenzimet tartalmazó citokróm P450 (CYP) családnak. Ezek az enzimek több mint 30 féle gyógyszert metabolizálnak, ide sorolva az antidepresszánsokat, antiepileptikumokat, és a cardiovascularis gyógyszereket. A pácienseket fel lehet osztani a CYP enzimek által gyengén, normál, és az ultra gyorsan metabolizáló csoportokra. Ez az osztályozás a társított CYP génekben bekövetkező variációk alapján történik. Amikor egy bizonyos gyógyszert standard dózisban adnak egy gyengén metabolizáló egyénnek, akkor ő lassabban fogja feldolgozni a gyógyszert, így ez egy emelkedett gyógyszerszintet eredményez a véráramban, és lehetőséget ad mellékhatás esetleg toxicitás kialakulására. Egy ultragyors metabolizáló esetében az azonos dózis hatástalan lehet, mivel a gyógyszer feldolgozása túl gyors ahhoz, hogy teljesen kifejtse hatását. Ezeknek a gyógyszereknek a dózisát a metabolizáció sebességéhez igazítva kell megváltoztatni. A CYP család fontos, mivel a rendelkezésre álló gyógyszerek jelentős százalékának az átalakítását végzi, és a népesség egy jelentős hányada gyenge, vagy ultragyors metabolizáló.

      N-acetil transzferáz: Ez egy olyan májenzim, amely egyes gyógyszereket aktivál, míg másokat hatástalanít. Néhány páciens a gyógyszereket lassan képes acetilálni (a metabolikus átalakításoknak az egyik típusa), míg más betegek a gyógyszereket gyorsan acetilálják. Azok, akik lassú acetilálók toxicitást tapasztalhatnak, amikor szedik az olyan gyógyszereket, mint a procainamid, isoniazid, hydralazin, és a szulfonamid. Azok pedig, akik gyors acetilálók, lehet, hogy nem reagálnak az isoniazidra vagy a hydralazinra. A kaukázusi, és az afro-amerikai népcsoportnak körülbelül 40-70 %-át tartják lassú acetilálónak.

      Thiopurin-metil transzferáz (TPMT): Ez az enzim metabolizálja az immunszuppresszív azathioprint, és egyéb thiopurin származékokat, mint pl. a 6-mercaptopurint, és a 6-thioguanint, amelyeket akut lymphoid leukémiás gyerekek kezelésére, és az autoimmun betegségek gyógyítására használnak. A TPMT gén minden másolata egy adott TPMT enzim féleséget termel. Ez vezet az enzim aktivitási szintek 3 különböző csoportjának a kialakulásához (alacsony/alacsony, alacsony/magas és magas/magas vagy elégtelen, közepes és normál). Körülbelül 300 kaukázusi és afro-amerikaira jut 1 TPMT-hiányos. Ha ezeknek a pácienseknek egy standard dózist adnak a gyógyszerből, akkor komoly haematopoeticus (vörösvértestekre vonatkozó) toxicitást szenvedhetnek el. Sok gyógyszer ugyanakkor képes elérni a kívánt terápiás hatást olyan dózisban is, amely a "normál" dózis egytizede.

      UDP-glucuronosil transzferáz: Ez az enzim részt vesz a kemoterápiás gyógyszer, az irinotecan metabolizmusában, melyet az áttétet adó vastagbéldaganat kezelésére használnak. A variációk abban a génben, amely kódolja ezt az enzimet, befolyásolhatja a páciensek képességét a fő, aktív metabolit lebontásában. A metabolit lebontásának hiánya megemeli a metabolitszintet a vérben, és felerősödhetnek a mellékhatások, amelyek lehetnek enyhébbek (pl. hasmenés) vagy súlyosabbak (pl. a fehérvérsejtszám csökkenése).

      Korhoz kötött genetikai variációk
      Néhány kutató a genetikai variációkban bekövetkező változásokat kutatja, hogy idővel értékelni lehessen, hogy az életkor hogyan befolyásolja a genetikai választ a gyógyszeres kezelést illetően.

  • A farmakogenomikai vizsgálatok eredményeinek értelmezése

    A farmakogenomikai  vizsgálatok eredményeit nehéz értelmezni. Az értékelésnek vannak korlátai, mivel az enzimek, amelyek részt vesznek a gyógyszer-metabolizmusban, több géntől származnak, és ez a folyamat gyakran összetett. Az eredmények tulajdonképpen előrejelzések, amelyek a genetikai variációkból, a társított betegségekből, kedvezőtlen gyógyszerreakciókból, és a betegség kimeneteléből adódó információkon alapszanak. A ismeretek folyamatosan gyarapodnak a kutatások és a klinikai kipróbálások révén, és az előrejelzések nagyon pontosak, de nem 100 %-os megbízhatóságúak. A tulajdonságok egyéni változékonysága miatt ma még nem lehet teljes biztonsággal megmondani, hogy mi fog történni egy adott páciens esetében. A farmakogenomikai vizsgálat eredménye csak egy tényező, a terápia megválasztásában.más klinikai leleteket eredményeit is figyelembe kell venni.

    Néhány jelenleg rendelkezésre álló farmakogenomikai teszt:

    • Létezik egy DNA microarray (DNS-chip) teszt, amellyel a CYP2D6 29 genetikai változatát, és a CYP2C19 vizsgálatát lehet elvégezni. A vizsgálat azokban a gyógyszerelésekben használható, amelyekben a hatóanyag átalakítása ezekkel a génekkel kódolt enzimekkel történik. Segít a gyenge, közepes, extenzív, vagy ultragyors metabolizációk előrejelzésében.
    • Egy teszt az UGT1A1 gén variációit mutatja ki. Ez a gén kódolja az UDP-glucuronosil transzferáz enzim szintézisét. Az enzim olyan gyógyszer metabolizmusában vesz részt, mint például az irinotecan, melyet az áttétet adó vastagbéldaganat kezelésére használnak. A tesztet felhasználják azoknak a pácienseknek az azonosítására, akiknél a gyógyszerre adott kedvezőtlen reakciónak fokozott a kockázata. A gén, amelyet a teszt meghatároz, egy hatásos genetikai markernek mutatkozik az irinotecan indukálta toxicitás előrejelzésében.

       

    • Vannak olyan tesztek, amelyek a CYP2C9, és a VKORC1 (K-vitamin-epoxid reduktáz) enzimek genetikai variánsait határozzák meg. Ezek az enzimek részt vesznek egy antikoagulánsnak, a warfarinnak a hatékonyságának a kifejtésében. A warfarint bizonyos betegek érpályájában kialakuló veszélyes véralvadék képződésének a megakadályozására alkalmazzák, de használatával jelentősen fokozódhat a fejben, vagy a gastrointestinális traktusban bekövetkező vérzések veszélye. Ezek a tesztek azokat a betegeket azonosítják, akiknél előfordul a vérzésre hajlamosító genetikai variáns, és így egy csökkentett dózisú warfarinra van szükségük, hogy elkerüljék a vérzéses epizódokat. 2005 novemberében az amerikai FDA (Food and Drug Administration) egyik tanácsadó testülete éppen awarfarin jelölését illetően hívta fel a figyelmet a farmakogenetikai vizsgálatok hasznosságára.
  • Kérdések és aggodalmak

    A farmakogenomikai vizsgálatok eredményei biztatóak, de - mint minden új módszernél - időről-időre felmerülnek kérdések és aggodalmak az eredmények használhatóságáról, a felhasználás módjáról, az értékelés szempontjairól, a vizsgálat hatékonyságáról, (hogy egy adott gyógyszer reakcióját valóban előrejelzik-e, vagy egy betegség kimenetelére gyakorolt hatásukról), és arról a lehetőségről, hogy a tesztek eredményei felhasználhatók a páciensek közti különbségtételre, vagy arra, hogy egy pácienst megakadályozon a kezeléshez való hozzáférésben.

    Szükség van-e a családtagok vizsgálatára?
    Ezt a kérdést a kezelőorvosnak kell eldönteni. Néhány esetben a vizsgálat valóban hasznos lehet; más esetben azonban csak akkor lehet lényeges, ha ők is azonos hatóanyagú gyógyszert. A farmakogenetikai eredmények hasznos információk egy családtag számára, és érdemes nem megfeledkezni róla, de célszerű a kezelőorvosával megbeszélni, hogy bekerüljön-e ez a családi kórtörténetbe. 

    Mikor válik egy farmakogenomikai vizsgálat eredménye valóban klinikailag hasznossá?
    A kérdés számos újabb kérdést vet fel, amelyek megválaszolása után lehet csak megítélni a hasznosságot. Alapvetően megfontolandó szempontok:

     

    • A teszt alkalmazását jóváhagyta-e a szakhatóság? Mire való? Az Orvosi Laboratóriumi Vizsgálatok Szakmai Kollégiuma ajánlja-e, és irányítja-e a felhasználását?

    • Mennyire erős bizonyítékon alapul a vizsgálat hasznossága? Hány résztvevőt foglalt magába a tanulmány, amely értékelte, és megalapozta az alkalmazást? Milyen populáció(ka)t értékeltek (leukémiás gyerekeket, menopausaban lévő nőket, egy speciális földrajzi területen élő, és/vagy egy meghatározott etnikai csoporthoz tartozó embereket, olyan egyéneket, akiknek már volt egy kedvezőtlen gyógyszerreakciójuk, stb.)?
    • Van-e olyan szakértőkből álló szervezet, amely nem ajánlotta a tesztnek a használatát? Mivel érvelnek?
    • Vannak-e olyan egészségbiztosító társaságok, és olyan kormányprogramok, amelyek fizetnek a vizsgálatért? Milyen körülmények között? A gyógyszeres kezelés jóváhagyását megelőzően elrendelik-e a farmakogenomikai vizsgálatot?
    • Az orvosok és a laboratóriumi személyzet kellő kiképzésben részesült-e ahhoz, hogy elvégezzék a meghatározást, és értékeljék az eredményeket?

      Amikor a válaszok ezeknek a kérdéseknek a legtöbbjére kielégítő, akkor az illetékesek a tesztet valószínűleg klinikailag hasznosnak tekintik, és alkalmazását szorgalmazzák.

      Hogyan dönt  az orvos és páciense arról, hogy melyik a legalkalmasabb visgálat számukra?
      A pácienseknek, és az orvosoknak figyelembe kellene venni a beteg állapotát, a gyógyszerhez kapcsolódó mellékhatásokra, és/vagy kedvezőtlen gyógyszerreakciókra vonatkozó kórtörténeti adatokat, az elérhető gyógyszeres kezeléseket, valamint azokat az alkalmazásokat, amire szánják a tesztet. A farmakogenomikai tesztek nem arra valók, hogy önmagukban álljanak, hanem arra, hogy eredményeit a páciens egyéb klinikai leleteivel együtt használják fel. Az orvosnak tudnia kell, hogy hogyan értelmezik, és használják fel az eredményeket. Dönteni kell arról, hogy az eredmény befolyásolja-e a páciens jelenleg, és jövőbeni kezelését. Nem csak az orvosnak, de a páciensnek is tisztában kell lennie azzal, hogy miért végzik el a vizsgálatot.

      Hogyan hat a farmakogenomika a gyógyszerek felfedezésére, fejlesztésére, értékesítésre?
      A múltban a gyógyszervállalatok elsősorban a biztos sikert hozó gyógyszerekre összpontosítottak –  azokra, amelyeket értékesíteni tudtak a lakosság nagy részének. Ezeknek a gyógyszereknek mindegyike több 100 millió dolláros forgalmat hozott, és a kutatás, valamint a klinikai vizsgálatok évei megelőzték a hatóságok által történt szabaddá tételt, és piacra dobást. A sikeres gyógyszerek mellett azonban számos olyan termék is volt, amelyet nagy befektetéssel kifejlesztettek, de később nem gyártottak, mert közülük csak néhány volt hatásos azoknak a kis százalékára, akiket a klinikai kipróbálásba bevontak; másoknak pedig túl sok volt a mellékhatása.

      Néhány forgalomba hozott, sikeresnek számító gyógyszernek olyan mellékhatása volt, amely  nem volt nyilvánvaló a klinikai kipróbálás során, és csak a hosszú ideig tartó használat során derült ki. Amikor az emberek nagy száma elkezdte szedni ezeket a gyógyszereket, még a ritka szövődmények egy kis százaléka is jelentős mértékűvé vált az érintett emberek körében. Néhány esetben ezeket a gyógyszereket ki kellett vonni a piacról, és/vagy a hasznukat óvatosan mérlegelni a kockázatukkal szemben az orvosok felírták, a betegek pedig szedték őket.

      A farmakogenomika alkalmazásával az új gyógyszerek fejlesztése felgyorsult. Először, az emberi génállomány tervezése és előrehaladása a feltérképezésben, a genetikai variációk specifikus típusainak az összegyűjtése (Single Nucleotid Polymorphismusok (SNPs), haplotípusok, mikrosatellitek), potenciálisan könnyebbé tették a gyógyszergyártók számára az érdeklődésre számottevő gének azonosítását, (azokat, amelyek genetikai variációikban határozottan összefüggnek egy meghatározott betegséggel), és felismerni a célterületeket, megismerni azoknak a specifikus enzimeknek, fehérjéknek vagy receptoroknak a működését, amelyek szóba jöhetnek mint a gyógyszerek célpontjai a célcsoport működésének a blokkolása, gátlása, kicserélése, vagy erősítése révén.

      Másrészt, könnyebben lehet vele elérni azt, hogy a lakosság felismerje, hogy a gyógyszer fejlesztéséből valószínűleg előny származik. A klinikai vizsgálatok I. és a II. fázisának eredményeit (biztonságra és hatékonyságra való törekvés) lehet úgy értékelni, hogy meghatározza a közös faktorokat azoknak a pácienseknek az esetében, akik reagálnak, ellentétben azokkal, akik nem, vagy akiknél jelentős mellékhatások lépnek fel. Néhány nem gyártott (mellőzött) gyógyszert újra lehetne értékelni, és megcélozni azokat, akik valószínűleg reagálnak. A jövőben, a gyógyszereket és a teszteket arra használják majd, hogy meghatározzák, hogy kinek lenne nagy valószínűséggel előnye abból, ha egyidejűleg fejlesztenék őket. 

      Egyéb aggodalmak
      A páciensek egy része és néhány szervezet aggódik amiatt, hogy a farmakogenomikai vizsgálatok eredményeit felhasználhatják az emberek megkülönböztetésére aszerint, hogy kinél fordulhat elő egy-egy betegség nagyobb valószínűséggel. Félnek attól, hogy a biztosítási társaságok elrendelhetik a vizsgálatot a gyógyszeres terápia jóváhagyása előtt, és kérhetik a családtagok vizsgálatát is. A páciensek magánélete ugyanolyan vitapont, mint más genetikai teszteknél. Ezeket, és egyéb témákat vitatnak, és tárgyalnak meg jelenleg az orvosi közösség, biztosítók, kormányzati képviseletek, és különböző nemzeti szervezetek tagjai.

  • Mi várható a jövőben?

    A farmakogenomika eredményei már ma is kihatással vannak a gyógyszeres kezelés irányítására. Amint még több adat gyűlik össze, egyre szélesebb körben válik majd elfogadottá, mindaddig, amíg végül ez a gyakorlat lesz az irányadó. Az elkövetkező néhány évben ez a folyamat fog felerősödni gyógyszerről gyógyszerre haladva.

    A kutatók jelenleg két nagy, sikerrel kecsegtető gyógyszercsoportra koncentrálnak: ezek a transzplantáció után használt immunszuppresszánsok, és a célzott daganatterápia során használt gyógyszerek. Az immunszuppresszáns gyógyszereket szervátültetést követően adják a pácienseknek úgy, hogy koncentrációjuk egy szűk tartományon belül maradjon a vérben, megakadályozva a transzplantátum kilökődését anélkül, hogy jelentős mellékhatást, vagy toxicitást okoznának. Vizsgálva a pácienseket ezekre a gyógyszerekre adott valószínűsíthető válaszaikat illetően, a szervátültetést megelőzően tudna segíteni a jó gyógyszer(ek), és a megfelelő dózisok meghatározásában.

    A rák esetében a páciens gyógyszertűrő képessége és a daganat reakciója fontos. A farmakogenomikai vizsgálatokat azért érdemes elvégezni, hogy meghatározzák, milyen gyógyszert(eket), és milyen dózisban képes a páciens feltehetően hatékonyan metabolizálni. A daganatszövetet pedig azért lehetne vizsgálni, hogy meghatározzák, milyen hatóanyagra érzékeny. A farmakogenomikának megvan az az egyedülálló lehetősége, hogy olyan segítséget nyújt a gyógyszerek fejlesztésében, amely specifikusan a daganatsejtekre irányul, a normál szöveteket és sejteket viszont nem érinti. Ez megbízhatóbban és hatékonyabban irányíthatná a daganatok kezelését.

    A farmakogenomika segíteni fogja az orvosokat és pácienseiket azáltal, hogy a gyógyszergyártók és forgalmazók számára lehetővé teszi, hogy több olyan gyógyszer kerüljön a piacra, amelyek egy adott betegcsoportnál alkalmazva használnak is. 
    A farmakogenomikai kutatásoknak az a fő célja, hogy hozzájáruljon ahhoz, hogy az orvostudomány erősen megbízható tudományággá váljon, és alkalmasabb legyen az egyén életminőségének javítására azáltal, hogy a gyógyszeres kezelés egyénre szabott lehet. Felismerve azt, hogy a páciensek különféle módon reagálnak a gyógyszerekre, és a felhasználás során személyre szabott gyógyszeres kezelést érdemes folytatni, a farmakogenomika egy lényeges részévé válik a személyre szóló orvostudománynak.

Felhasznált forrásmunkák

S1
Thomas, Clayton L., Editor (1997). Taber's Cyclopedic Medical Dictionary. F.A. Davis Company, Philadelphia, PA [18th Edition].

S2
Cattaneo, D. et. al. (2004 March 2). From Pharmacokinetics to Pharmacogenomics: A New Approach to Tailor Immunosuppressive Therapy [48 paragraphs]. Medscape from Am J Transplant 4(3):299-310, 2004 [On-line journal]. Available FTP: http://www.medscape.com/viewarticle/470038

S3
(2006 February 27, Modified). Pharmacogenomics [17 paragraphs ]. Human Genome Project Information [On-line information]. Available FTP: http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/medicine/pharma.shtml

S4
Ma, M. et. al. (2002 December 2). Genetic Basis of Drug Metabolism [31 paragraphs]. Medscape from Am J Health-Syst Pharm59(21):2061-2069, 2002 [On-line journal]. Available FTP: http://www.medscape.com/viewarticle/444804

S5
Pharmacogenomics: A Clinician's Primer on Emerging Technologies for Improved Patient Care [20 paragraphs]. Mayo Communiqué [On-line information]. Available FTP: http://www.mayoreferenceservices.org/media-comm/apr2002.pdf#search='pharmacogenomics'

S6
Lefteroff, T. (© 2005). Personalised medicine: The emerging pharmacogenomics revolution, part one [32 paragraphs]. PriceWaterhouseCoopers [On-line information]. Available FTP: http://www.pwc.com/extweb/execpers.nsf/docid/1FABC5BA1F9A885F85257088006230C1

S7
Lefteroff, T. (© 2005). Personalised medicine: The emerging pharmacogenomics revolution, part two [35 paragraphs]. PriceWaterhouseCoopers [On-line information]. Available FTP: http://www.pwc.com/extweb/execpers.nsf/docid/E918DAA0105A2939852570E00079022E

S8
(2003 November 3). FDA Issues Guidance on Pharmacogenomics Data [9 paragraphs]. FDA News [On-line information]. Available FTP: http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2003/NEW00969.html

S9
Vega, C. (2004). The AAFP Focuses on Genomics [36 paragraphs]. Highlights of the American Academy of Family Physicians 2004 Scientific Assembly and the 17th World Conference of Family Doctors [On-line CME/CE]. Available FTP: http://www.medscape.com/viewarticle/495064

S10
Henry, C. and Washington, C&EN (2001 August 13). PHARMACOGENOMICS, Genetic markers such as single-nucleotide polymorphisms may lead to personalized medicines for a wide variety of diseases [64 paragraphs]. Chemical and Engineering News v79 (33) pp 37-42. [On-line journal]. Available FTP: http://pubs.acs.org/cen/coverstory/7933/7933pharmacogenomics.html

S11
Rauscher, M. (2006). Some People May be Genetically Susceptible to Chronic Fatigue [6 paragraphs]. Reuters Health Information [On-line information]. Available FTP: http://www.medscape.com/viewarticle/530400_print

S12
Hayney, M. (2002 October 9). Pharmacogenomics and Infectious Diseases: Impact on Drug Response and Applications to Disease Management [34 paragraphs]. Medscape from American Journal of Health-System Pharmacy 59(17): 1626-1631 [On-line journal]. Available FTP: http://www.medscape.com/viewarticle/442071

S13
Norton, R. (2001). Pharmacogenomics and Individualized Drug Therapy [38 paragraphs]. Medscape Pharmacotherapy 3(1), 2001. [On-line information]. Available FTP: http://www.medscape.com/viewarticle/408606

S14
Khoury, M. and Morris, J. (2006 May 8, Updated).Pharmacogenomics & Public Health: The Promise of Targeted Disease Prevention [4 paragraphs]. CDC, Genomics and Disease Prevention [On-line information]. Available FTP: http://www.cdc.gov/genomics/training/perspectives/factshts/pharmacofs.htm

S15
Barash, C. (2001). Ethical, Legal, and Social Implications of Genomic Research [12 paragraphs]. Medscape Pharmacotherapy 3(1), 2001 [On-line information]. Available FTP: http://www.medscape.com/viewarticle/408601

S16
Ross, J. and Ginsburg, G. (2003 February 14). The Integration of Molecular Diagnostics With Therapeutics [19 paragraphs]. Am J Clin Pathol 119(1):26-36, 2003. [On-line information]. Available FTP: http://www.medscape.com/viewarticle/447846

S17
(2004 May 30, Revised). Microarrays: Chipping Away At The Mysteries Of Science And Medicine [27 paragraphs]. National Center for Biotechnology Information [On-line information]. Available FTP: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/About/primer/microarrays.html

S18
Rados, C. (2005 November-December). Genomics and Medical Devices: A New Paradigm for Health Care [27 paragraphs]. FDA Consumer magazine [On-line information]. Available FTP: http://www.fda.gov/fdac/features/2005/605_devices.html

S19
(2004 December 23). FDA Clears First of Kind Genetic Lab Test [7 paragraphs]. FDA News [On-line information]. Available FTP: http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2004/new01149.html

S20
(2006 February 9). Draft Guidance for Industry and FDA Staff - Pharmacogenetic Tests and Genetic Tests for Heritable Markers. FDA Center for Devices and Radiological Health [On-line Draft Guidance]. Available FTP: http://www.fda.gov/cdrh/oivd/guidance/1549.html

S21
(2005 August 22). FDA Clears Genetic Test That Advances Personalized Medicine. FDA OVID News Archive [On-line News Release]. Available FTP: http://www.fda.gov/cdrh/oivd/news.html#042706

S22
Freuh, F. (2005 April 26). Personalized Medicine: What is it? How will it affect health care? [47 pages]. 11th Annual FDA Science Forum [On-line presentation]. Available FTP: http://www.fda.gov/cder/genomics/scienceForum2005.pdf

S23
Meadows, M. (2005 November December) Genomics and Personalized Medicine [49 paragraphs] FDA Consumer Magazine [On-line information]. Available FTP: http://www.fda.gov/fdac/features/2005/605_genomics.html

S24
M. J. Kim, S. M. Huang, F. W. Frueh, A. N. Rahman, Y. M. Choi, K. M. Robie Suh, G. Shashaty, R. Rieves, L. J. Lesko, CDER, FDA, Silver Spring, MD (2006) Risk Management of Warfarin Overanticoagulation: Role of Pharmacogenomic Information. Available FTP: http://www.cfsan.fda.gov/~frf/forum06/K-16.htm

S25
M Wadelius, M Piromohamed, (2006). Pharmacogenetics of Warfarin: current status and future challenges. The Pharmacogenomics Journal, 1-13.